Hedefe Yönelik Tedaviler Cilt Kanserinde Nasıl Kullanılır?

Hedefe yönelik tedaviler, kanser hücrelerindeki spesifik moleküler anormallikleri hedef alan ilaçlardır. Melanomda BRAF ve MEK inhibitörleri, bazal hücreli karsinomda (BHK) Hedgehog yolağı inhibitörleri kullanılır. BRAF mutasyonu melanomların yaklaşık %50'sinde bulunur. BRAF inhibitörleri (vemurafenib, dabrafenib, encorafenib) ve MEK inhibitörleri (trametinib, cobimetinib, binimetinib) kombinasyonu hızlı yanıt, progresyonsuz sağkalım uzaması sağlar. BHK'de vismodegib ve sonidegib ileri veya metastatik hastalıkta kullanılır. Hedefe yönelik tedaviler immünoterapiye alternatif veya tamamlayıcıdır.

Melanom - BRAF Mutasyonu

BRAF geni protein kinaz, hücre büyümesi sinyali. BRAF V600E mutasyonu en yaygın (%80-90 BRAF mutasyonlu melanom), sürekli aktif sinyal, kontrolsüz hücre çoğalması. BRAF V600K daha az yaygın (%10-20). Test gerekli tümör dokusu BRAF mutasyon testi (PCR, immunohistokimya), tedavi öncesi zorunlu, sadece BRAF pozitifler yanıt verir.

BRAF İnhibitörleri

Vemurafenib (Zelboraf) ilk BRAF inhibitörü, 2011 FDA onayı, 960 mg günde 2 kez oral. Dabrafenib (Tafinlar) 150 mg günde 2 kez, daha az fotosensitivite. Encorafenib (Braftovi) 450 mg günde 1 kez, daha uzun yarı ömür. Etkinlik tek ajan %50-60 yanıt oranı, orta PFS ~6-7 ay, ancak direnç gelişir.

MEK İnhibitörleri

Mekanizma MEK, BRAF'ın downstream hedefi, MAPK yolağında. Trametinib (Mekinist) 2 mg günde 1 kez. Cobimetinib (Cotellic) 60 mg günde 1 kez (21 gün on, 7 gün off). Binimetinib (Mektovi) 45 mg günde 2 kez. Kombinasyon BRAF+MEK BRAF inhibitör direncini geciktirir, daha uzun PFS (10-12 ay), daha yüksek yanıt oranı (%70), yan etkileri dengeleme. Standart tedavi BRAF mutasyonlu metastatik melanom.

BRAF/MEK Tedavi Sonuçları

Hızlı yanıt haftalar içinde tümör küçülmesi, semptom rahatlaması. Progresyonsuz sağkalım (PFS) ortalama 10-14 ay (kombinasyon), 6-7 ay (tek ajan). Genel sağkalım (OS) ~2 yıl, bazı hastalarda daha uzun. Direnç kazanılmış direnç ortalama 1-2 yıl sonra, yeni mutasyonlar, alternatif yolaklar aktivasyonu. Primer direnç bazı hastalar baştan yanıtsız (%10-20).

BRAF/MEK Yan Etkileri

Cilt döküntüsü makülopapüler döküntü, kuru cilt, kaşıntı. Fotosensitivite özellikle vemurafenib, güneş koruması zorunlu. Yeni cilt kanserleri skuamöz hücreli karsinom, keratoakantom (%20-30 hastada), düzenli cilt kontrolü, eksizyon. Artralji-miyalji eklem, kas ağrısı (%50), NSAID, doz ayarı. Ateş özellikle dabrafenib+trametinib, ara sıra yüksek ateş, steroid, doz kesintisi. Kardiyotoksisite MEK inhibitörleri sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonu (LVEF) azaltabilir, ekokardiyografi takibi. Göz problemleri MEK inhibitörleri retinal ven tıkanması, bulanık görme, göz kontrolü. Gastrointestinal bulantı, ishal, iştah azalması. Yorgunluk yaygın. Karaciğer enzimleri yüksekliği düzenli kan testi.

Bazal Hücreli Karsinom - Hedgehog Yolağı

Patogenez %90 BHK'de Hedgehog yolağı mutasyonu (PTCH1 gen kaybı veya SMO aktivasyonu), yolak sürekli aktif, hücre çoğalması. Hedef lokal ileri veya metastatik BHK, cerrahi veya radyoterapi uygun değilse.

Hedgehog İnhibitörleri

Vismodegib (Erivedge) SMO (Smoothened) proteini inhibe eder, 150 mg günde 1 kez oral, 2012 FDA onayı. Yanıt oranı lokal ileri BHK %40-50, metastatik %30. Sonidegib (Odomzo) SMO inhibitörü, 200 mg günde 1 kez, alternatif. Yan etkiler kas krampları (%60-70), yaygın, ağrılı, kinin, magnezyum, germe. Tat kaybı, koku kaybı (dysgeusia, anosmia) (%50), geçici. Saç dökülmesi (%50), alopesi. Kilo kaybı iştah azalması. Yorgunluk. Teratoj enik şiddetli doğum kusurları, gebelik önleme zorunlu, erkekler sperm bağışı yapmamalı. Direnç 1-2 yıl sonra yeni SMO mutasyonları, alternatif yolak.

Diğer Hedefe Yönelik Ajanlar

KIT inhibitörleri imatinib mukozal melanom, akral melanom bazılarında KIT mutasyonu, imatinib yanıt (%20-30), nadir. NRAS mutasyonu melanomların %20'si, direkt inhibitör yok, MEK inhibitörü denenebilir (sınırlı etkinlik). C-MET inhibitörleri uveal melanomda araştırılıyor.

Hedefe Yönelik vs İmmünoterapi

BRAF mutasyonlu melanom seçimi iki seçenek hedefe yönelik (BRAF+MEK) veya immünoterapi (PD-1 inhibitörü). Hedefe yönelik avantaj hızlı yanıt, semptomatik hastalık, yüksek tümör yükü. Dezavantaj direnç gelişir, sınırlı süre. İmmünoterapi avantaj bazı hastalarda uzun süreli remisyon, yanıt verenler yıllarca yaşar. Dezavantaj daha yavaş yanıt (%40-50 yanıt oranı), immün yan etkiler. Strateji yüksek hastalık yükü, hızlı ilerleme, semptomatik hedefe yönelik önce. Düşük hastalık yükü, LDH normal immünoterapi önce. Sekansiyel tedavi hedefe yönelik başarısızsa immünoterapi, veya tersine. Kombinasyon hedefe yönelik + immünoterapi araştırılıyor, toksisite yüksek.

Direnç Mekanizmaları

BRAF tedavisi MAPK yolağı reaktivasyonu (MEK, NRAS mutasyonları), alternatif yolaklar (PI3K/AKT, COT), BRAF amplifikasyonu. Hedgehog tedavisi yeni SMO mutasyonları, downstream aktivasyon (GLI1/2). Strateji direnç sonrası immünoterapiye geçiş, klinik çalışmalara katılım.

Yeni Gelişmeler

Üçüncü nesil BRAF inhibitörleri direnç mutasyonlarına karşı etkili, araştırmada. Çift BRAF/MEK inhibisyonu yeni kombinasyonlar, pan-RAF inhibitörleri. Hedgehog yolağı sonrası tedaviler downstream GLI inhibitörleri. Kombine tedavi hedefe yönelik + immünoterapi optimizasyonu, toksisite yönetimi. Hedefe yönelik tedavi melanomda BRAF+MEK inhibitörleri, hızlı yanıt, 1-2 yıl PFS, yan etkiler döküntü, ateş, artralji, BHK'de Hedgehog inhibitörleri (vismodegib, sonidegib), lokal ileri/metastatik, yan etkiler kas krampları, alopesi, immünoterapiye alternatif veya sekansiyel, direnç gelişir, kombine stratejiler araştırılıyor.